提名者： 殷小平

提名意见：同意提名

提名等级：自然科学一等奖

 一、项目简介

脑出血产生的脑水肿和继发性脑损伤机制主要涉及凝血酶诱导、红细胞裂解、氧化损伤和炎症反应等多个方面。我们课题组经过20余年的持续系列研究，通过对临床脑出血灶周组织进行原创性高通量miRNA筛选，采用动物和细胞水平模拟脑出血病理损伤过程，探索和验证各种病理损伤的调控机制，同时针对不同的损伤机制，应运而生了多种脑出血的治疗策略。主要创新的研究包括：

1、我们首次使用体外人小胶质细胞凝血酶毒性模型模拟脑出血后继发性脑损伤，通过高通量筛选出 miR-181c在模型组与对照组间具有显著差异。发现凝血酶诱导的TNF-α/TNFR依赖性miR-181c 下调促进MLL1表达，增加NF-κB活性，并上调NF-κB靶基因表达，miR-181c 模拟剂可能在控制 ICH 后凝血酶驱动的小胶质细胞活化方面显示出临床应用希望。

2、我们原创性筛查出miR-21-5p及其靶基因DUSP8，通过调控miR-21-5p/DUSP8/ERK1/2 信号通路，发现在脑出血急性期miR-21-5p具有抗炎性反应，减轻血脑屏障破坏，抑制神经细胞凋亡，加速血肿吸收，改善认知作用，具有神经保护作用。

3、我们通过构建NBD多肽，它可以与IκB激酶(IKK)的调节亚基结合，阻止IKK激活，从而选择性地抑制NF-κB的过度表达，导致 IκBα 磷酸化减少和 p65 核转位受阻，在脑出血模型中能显著减轻了神经功能障碍和脑水肿；能抑制小胶质细胞过度增殖和激活。

4、使用CORM-2 在体内和体外均可抑制 ICH 诱导的 IKKβ、NF-κB p65 和 TNF-α 的表达；并上调 HO-1 表达，减轻神经功能缺损；促进小胶质细胞吞噬红细胞的作用；

5、使用常压高流量氧疗通过改善细胞氧合和代谢以及保护血脑屏障来减轻 ICH 介导的血肿周围脑缺血缺氧损伤，为实施临床应用提供依据。

6、超早期血肿灶周水肿带与血块收缩有关，急性期微创血肿抽吸引流治疗对脑起保护作用是清除了灶周炎症因子及毒性成分，抑制多种继发性损伤机制的源头环节。

 

二、主要完成人情况

1、第一完成人：殷小平

工作单位：九江学院

对本项目的贡献：为主持完成了2项国家自然基金、1项省社发重大项目和省青年科学家培养项目。自2001年来，一直从事脑出血的临床和基础研究，从减轻临床脑出血患者继发性脑损伤，改善脑出血患者的预后出发，研究了脑出血后继发性脑损伤的分子机制及可能的治疗方法，发现了一系列抗炎、抗凝血酶毒性、减轻灶周水肿等的分子通路机制及缓解灶周缺氧的治疗治疗方法。

2、第二完成人：陈志颖

工作单位: 九江学院

对本项目的贡献：主持完成了国家自然基金1项，并为项目的主要完成人，为减轻临床脑出血患者脑损伤，改善脑出血患者的预后出发，研究了脑出血后继发性脑损伤的分子机制及可能的治疗方法，发现了抗炎的分子通路机制及缓解灶周缺氧的治疗治疗方法。

3、第三完成人：鲍兵

工作单位:九江学院

对本项目的贡献： 实验主要完成人之一，参与实验设计，完成PC12细胞的培养、干预及指标检测，探索脑出血神经元细胞和小胶质细胞的变化规律，收集临床脑出血患者影像学等信息，参与脑出血模型和各种指标检测。

4、第四完成人：吴向斌

工作单位:九江学院

对本项目的贡献： 参与实验设计，收集临床脑出血患者标本收集、影像学等信息，参与脑出血模型和各种指标检测

5、第五完成人：柴竞艳

工作单位:九江学院

对本项目的贡献：参与实验设计，主要负责临床脑出血病人收集血液样本、检测、分析，对脑出血病人进行NIHSS评分、mRS评分等。

6、第六完成人：李冬玲

工作单位:九江学院

对本项目的贡献：主要完成人之一，参与miR-21-5p/DUSP8/ERK1/2 信号通路在脑出血抗炎性作用的机制研究和NBD多肽抑制NF-κB的过度表达，导致 IκBα 磷酸化减少和 p65 核转位受阻，在脑出血模型中能显著减轻了神经功能障碍和脑水肿；能抑制小胶质细胞过度增殖和激活。