项目名称：基于Nrf2/HO-1通路对脑出血灶周炎性损伤的机制研究与临床应用
候选单位：1、九江学院2、南昌大学第二附属医院
候选人：殷小平、陈志颖、鲍兵、柴竞艳、殷敏、吴伟
项目简介：1.《Nrf2-ARE信号通路调控脑出血灶周小胶质细胞的机制研究》，国家自然科学基金，编号：81260183；
2.《HO-1/CO通路在脑出血炎性损伤中的机制研究》，江西省自然科学基金重大项目，编号：S2016ZRZDB0091；
3．《江西省省青年科学家培养对象》，项目号：20112BCB23031；
4．《Nrf2/ARE 通路激活剂 CPDT对脑出血灶周水肿影响的实验研究》，江西省科技支撑计划一般项目。
项目属于国家重点支持的高新技术领域/生物与新医药技术，治疗、急救及康复治疗，属临床医学范畴神经病学的应用基础领域的科研和技术项目。本研究由多个计划项目资助，如1.《Nrf2-ARE信号通路调控脑出血灶周小胶质细胞的机制研究》，国家自然科学基金，编号：81260183；2.《HO-1/CO通路在脑出血炎性损伤中的机制研究》，江西省自然科学基金重大项目，编号：S2016ZRZDB0091；3．《江西省省青年科学家培养对象》，项目号：20112BCB23031；4．《Nrf2/ARE 通路激活剂 CPDT对脑出血灶周水肿影响的实验研究》，江西省科技支撑计划一般项目。
主要科技内容、技术经济指标：本项目采用激光共聚焦、免疫荧光、western blot、RT-PCR、分子生物学、流式细胞仪等手段，通过体内和体外实验观察了大鼠脑出血后Nrf2/HO-1通路与灶周小胶质细胞活化间的关系及其对脑出血灶周神经保护作用，结果发现：（1）Nrf2-ARE信号通路在脑出血急性期后具有抗炎性反应，具有神经保护作用；（2）RA抑制Nrf2解离及转入核,抑制Nrf2-ARE信号通路的抗炎性作用,SFN激活Nrf2-ARE信号通路可提高HO-1抗氧化酶表达,减轻脑出血后灶周炎性反应；（3）大鼠ICH后继发性脑损伤中小胶质细胞发挥着重要的作用， Nrf2-ARE通路通过小胶质细胞发挥神经保护作用；（4）脑出血灶周小胶质细胞HO-1抑制NF-κB信号通路的机制并具有神经保护作用；（5）miR-181C是通过其他NF-κB相关的信号通路抑制NF-κB活化和下调NF-κB下游基因的表达，参与神经保护作用。
上述结果证实了我们的假说：脑出血后激活Nrf2-ARE通路，通过HO-1抑制NF-κB信号产生的神经毒性作用，增强诱导小胶质细胞在脑出血灶周的神经保护作用。因而得出结论：HO-1为脑出血继发性脑损伤的治疗提供一个新靶点。
为明确中枢神经系统内何种细胞产生主要抗炎性损伤的作用，我们的后续研究中发现小胶质细胞作为中枢神经系统炎症和免疫反应的效应细胞，在脑出血灶周明显增生，活化后具有神经保护和神经毒性两方面的作用；而异常活化的小胶质细胞不仅吞噬神经元细胞，而且促进炎性因子等神经毒性物质的表达，引起灶周水肿、神经递质紊乱、细胞凋亡，最终导致不可逆的神经损伤。因此在脑出血灶周水肿高峰期之前，强化HO-1的抗炎性作用，减轻神经细胞损害，降低脑出血的致残率，具有重要的临床应用价值。
促进行业科技进步作用：脑血管病是中国第一大死亡原因，脑出血是最凶险的常见的疾病之一，有着高发病率、死亡率和致残率，近年随着我国老龄化进程的发展，脑出血的发病率还会进一步上升。幸存者往往遗留严重的功能障碍，严重影响患者的生活质量，因致残（瘫痪、失语、痴呆等）而引起社会保障机构和个人的负担严重。我国每年脑血管病的医疗费用超过百亿元，其费用还在不断增加，也给社会带来沉重的负担。研究脑出血的发病机制、脑出血后神经功能损伤后神经功能重建机制，针对炎症反应的靶点治疗，是一项非常有意义而迫切的工作。我们的研究结论将对脑出血后神经功能损伤提供理论依据，为神经保护策略提供新的治疗靶点，蕴藏着巨大的社会效益和经济效益。
推广应用情况：该项目结果已经通过国家自然科学基金委、江西省科技厅验收，并在国际医学杂志上发表多篇高质量Original artical，总影响因子达12分，被引用12次，国内核心期刊6篇。得到了众多医学领域专家学者的认可。同时我们更深入的研究了HO-1表达的调控因素，如miRNA与ceRNA的互作关系，以及产物CO的生物学效应，再次获得了2项国家自然科学基金的资助（项目号：81660209，81760221）。因此，Nrf2/HO-1抑制小胶质细胞的炎性反应，激活神经保护作用的基础理论机制具有重大科学意义，为临床转化提供了重要的依据。曾获得江西省科学技术进步奖三等奖，九江市科技进步奖1等奖，多次获得九江市级新技术应用一、二、三等。经过初步推广应用，有广州医科大学附属一医院（徐恩教授），湖北省襄樊中心医院（常丽英主任）、湖南省岳阳市第一人民医院（李罗清主任）、郑州大学第一附属医院（许予明教授）等单位得到应用，为医院带来经济效应和巨大的社会效益。
以上项目拟申报 2019 年度江西省科学技术奖，特予公示。
公示期： 2019 年 7 月 17 日至 2019 年 7 月 23 日，公示期内如对公示内容有异议，请您向 科研处 反映。
联系人及联系电话：陈老师，8337993
科研处
2019年7月17日
